Lancet和NEJM分析：依鲁替尼治疗CLL和MCL的研究

欧洲药品管理局（EMA）收到了依鲁替尼的新适应证申请，待批准这款药物用于既往未治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者。目前，依鲁替尼已被批准用于既往至少接受过一种治疗的CLL患者。今天，我们就聊聊本月依鲁替尼最新研究进展。依鲁替尼，商品名Imbruvica，通用名Ibrutinib，由Johnson&Johnson和Pharmacyclics共同研发，是一种小分子BTK抑制剂，通过抑制肿瘤细胞复制和转移需要的BTK而起到抗癌作用。2013年11月，被批准用于治疗复发性套细胞淋巴瘤（MCL）。2014年2月被批准用于治疗复发性慢性淋巴白血病（CLL）。2014年7月被批准用于治疗17p缺失CLL。2015年1月被批准用于治疗华氏巨球蛋白血症。2015年12月《Lancet》和《New England Journal ofMedicine》分别报道了依鲁替尼治疗CLL和MCL的研究成果。Lancet上发表的研究：依鲁替尼与替西罗莫司治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤(MCL)原始出处：Dreyling M, Jurczak W,Jerkeman M, et al.Ibrutinibversus temsirolimus in patients with relapsed or refractory mantle-celllymphoma: an international, randomised, open-label, phase 3 study.Lancet. 2015 Dec 4. pii:S0140-6736(15)00667-4.套细胞淋巴瘤(MCL)是一种侵袭性B细胞淋巴瘤，占全部非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkinlymphoma, NHL)的6%。MCL鉴别诊断包括其他小细胞B细胞淋巴瘤。通常确诊为MCL时，癌细胞已扩散至淋巴结、骨髓和其它器官。最常见的表现是淋巴结肿大，经常伴随全身症状，通常预后较差。依鲁替尼和替西罗莫司均对复发或难治性MCL患者单独使用时具有一定效果。本作者开展此项3期临床研究，旨在评估依鲁替尼和替西罗莫司治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤的疗效和安全性。研究设计：该项随机开放、多中心3期临床试验中，纳入试验的患者为来自21个国家经确诊为复发或难治性MCL的患者，他们之前接受过一种或多种利妥西单抗治疗。按照之前的治疗和套细胞瘤国际化预后指数评分对患者进行分层。将患者随机分配到计算机生成的随机化给药时间表中，每天口服依鲁替尼560 mg或静脉注射替西罗莫司（第一个周期的第1天、第8天、第15天注射175 mg，随后为期21天的周期，接着在第1天、8天、15天注射75 mg）。主要终点为无进展生存期（PFS），分析遵循ITT原则。试验在ClinicalTrials.gov的注册编号为NCT，并在欧盟的临床试验注册编号为EudraCT(2-74)。研究结果：Ø在2012年12月10日至2013年11月26日之间，共纳入280例患者，并将其随机分配到依鲁替尼组(n=139)和替西罗莫司组(n=141)。Ø主要疗效分析显示：依鲁替尼组比替西罗莫司组的PFS有显著改善(P＜0.0001＝（HR 0.43[95% CI：0.32−0.58]）；中位PFS为14.6个月vs 6.2个月。Ø依鲁替尼组的耐受性优于替西罗莫司组，3级及以上的与治疗相关的不良反应事件分别为68%、87%；并且依鲁替尼组比替西罗莫司组的由于不良反应导致研究终止的人数更少，分别为6%、26%。研究结论：治疗复发或难治性MCL患者，依鲁替尼比替西罗莫司的PFS有显著改善，且具有更好的耐受性和安全性。这一研究为依鲁替尼治疗CML的获益-风险的进一步研究提供了支持。NEJM上发表的研究：依鲁替尼用于慢性淋巴细胞白血病的初始治疗原始出处：BurgerJA, Tedeschi A, Barr PM, et al.Ibrutinib as Initial Therapy for Patientswith Chronic Lymphocytic Leukemia.N Engl J Med. 2015 Dec17;373(25):2425-37.慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocyticleukemia，CLL），是一种老年性疾病，以免疫功能不全的高分化淋巴细胞克隆性增殖为主要特征。CLL细胞多侵犯淋巴结、脾脏，骨髓增生明显活跃，以小淋巴细胞为主，占50%－90%，外周血淋巴细胞数明显增多，并具有较成熟的淋巴细胞表面标志。CLL是一种罕见的血液和骨髓疾病，通常此症随着时间的推移慢慢恶化，引起体内称为B淋巴细胞，或B细胞的白血细胞逐渐增加。CLL对那些存在免疫抑制和骨髓抑制并发症的老年患者影响很大。为此作者开展了一项国际、开放、随机3期临床试验，主要比较依鲁替尼和苯丁酸氮芥两种口服制剂，对未经治疗老年患者的CLL或小淋巴细胞淋巴瘤的疗效。研究设计：纳入269例之前未接受过治疗的年龄在65岁及以上且有CLL或或小淋巴细胞淋巴瘤的患者，对其采用依鲁替尼和苯丁酸氮芥治疗。主要终点是无进展生存期。试验在ClinicalTrials.gov的注册编号为NCT，又简称RESONATE-2试验。研究结果：Ø纳入研究的患者平均年龄为73岁。Ø依鲁替尼显著延长了无进展生存期（主要终点）及总生存期（关键次要终点），并且还改善了其它血液学指标。值得注意的是，24个月时依鲁替尼与98%的总生存率相关，相比之下，苯丁酸氮芥与85%的总生存率相关。Ø独立审查委员会发现，依鲁替尼与苯丁酸氮芥相比显著延长了无进展生存期。风险比为0.16，这代表与苯丁酸氮芥相比，疾病进展或死亡的风险下降84%，依鲁替尼治疗组18个月时的无进展生存率为90%，而苯丁酸氮芥治疗组为52%。Ø依鲁替尼还显著延长了总生存期，24个月时的生存率为98%，相比之下，苯丁酸氮芥治疗组24个月时的生存率为85%。此外，依鲁替尼与独立审查委员会评价的明显更高总有效率相关（86%对35%），并且明显增加血红蛋白与血小板的持续改善进度。研究结论：依鲁替尼与苯丁酸氮芥对未经治疗老年患者的CLL或小淋巴细胞淋巴瘤的疗效上，依鲁替尼在PFS、OS、response rate和血液学指标改善方面均表现更优。本研究表明，在一线治疗中，依鲁替尼与苯丁酸氮芥相比，无进展生存期改善具有统计学意义，在总生存期上的改善是意料之外的。这提示：当依鲁替尼用作慢性淋巴细胞白血病患者的初始治疗时，患者将获得最好的结局。对于本研究，梅奥诊所的Shanafelt教授指出：本研究纳入的是不能耐受一线治疗的老弱患者，与苯丁酸氮芥相比，依鲁替尼可显著改善患者的预后，此结果可能会使FDA扩大依鲁替尼的适应证，从而改变此类患者的临床治疗。最后，强调的是：本研究是首个在既往未治疗的CLL患者中，对依鲁替尼单药与常规化疗药物相比在有效性及安全上进行对比评价的头对头3期临床试验。值得注意的是，依鲁替尼的暴露时间和不良事件随访时间几乎是苯丁酸氮芥的2.5倍。总之，在老弱慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞白血病的一线治疗中，依鲁替尼单药优于苯丁酸氮芥，但是否优于苯丁酸氮芥联合其他单抗还需要进一步的探索研究。