HIV病毒产生过程中的差异：细胞内因子的作用

病毒产生过程中的差异：细胞内因子的作用T细胞活化及单核细胞分化可以影响病毒表达的水平。这些研究结果强调了细胞内因子在HIV复制周期中的作用。尽管HIV的长末端重复序列(LTR)单独可以作为启动子，早期mRNA转录似乎主要依赖于细胞内转录因子例如(如NF-κB)、NFAT、AP-1、SP-1及Tat结合蛋白对LTR的结合。这样，细胞内组分可以决定被感染细胞中何种病毒调节蛋白起相对主导作用。在这一方面，应用cDNA微阵列对急性感染者CD4+T细胞的研究结果表明，参与T细胞信号、亚细胞运输及转录调节的基因被调控的方式是不同的。生物学研究表明，HIV分离株在不同细胞系和不同供体来源的外周血单核细胞(PBMC)中复制存在差异，这进一步证实了细胞内调控作用。有报道显示，体内不同部位来源的巨噬细胞对病毒易感性也存在差异。其中，病毒结合与进入的过程可能相似，但后续事件的差异导致了子代病毒滴度存在广泛差异(如下)。HIV感染PBMC的数据差异很大，不同病毒和细胞内因子均可影响病毒扩散及其在宿主内的致病情况。细胞内阻断可以影响反转录过程的早期和晚期步骤、PIC的形成及其向细胞核的转运。例如，随着外周血T淋巴细胞中细胞分裂被阻断，病毒感染在整合前已流产，这主要反映了PIC进入细胞核过程的阻断。而在不分裂的巨噬细胞或上皮细胞中，由于PIC通过了核膜，可产生子代病毒。当CD4+细胞进入细胞周期G1b期，即对病毒感染变得敏感。随着不完整的HIV-1反转录过程，单独的CD3活化即可导致G1a期转变。CD3和CD28分子的共同刺激会引起完整的病毒转录过程。在星形胶质细胞中，病毒蛋白翻译的减少似乎受到高水平双链RNA结合蛋白激酶的调节，而这源于PKR的拮抗剂反式激活应答区(TAR)RNA结合蛋白(TRBP)的低表达。在许可的活化T细胞中，HIV在24小时内完成整合与复制过程。在巨噬细胞中，过程是相似的，但子代病毒的产生需要36～48小时，后一结果反映了核苷酸前体在非分裂细胞中结合较为缓慢。然而，在巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)刺激的情况下，病毒在巨噬细胞中的复制更快也更有效。HIV在细胞内复制的差异可以利用HIV-1 cDNA克隆转染细胞产生病毒的方法来研究，这些结果再一次证明细胞类型不同是导致差异的原因。一般而言，与其他动物细胞尤其是小鼠细胞相比，人类细胞中HIV的复制水平最高。在通过不同的病毒包膜将HIV基因组导入异源细胞形成的表型混合病毒颗粒中观察到了类似的结果。当病毒利用自身RNA基因组进行逆转录后，不同病毒在细胞内达到不同的复制水平。在其他逆转录病毒的研究中也观察到了病毒复制的细胞内控制现象。这些数据表明，病毒的低复制是由于细胞抑制因子的存在或病毒复制所必需细胞产物的相对缺乏引起。利用人与动物杂合细胞的研究，提示细胞的许可状态对病毒复制的控制作用，某些细胞蛋白的缺失因而会限制病毒的产生。利用人／仓鼠和人／小鼠杂合细胞进行的研究表明，人类12号染色体编码某种许可因子可以提高Tat蛋白活性。与Tat蛋白活性相关的一些细胞内蛋白可能是许可因子的候选者，已经有一个83 kDa的TAR RNA环结合蛋白得到确认。其他实验已经证实细胞对HIV感染的抗性可以占主导地位，并报道了在鼠类动物细胞中的一种因子具有拮抗reu基因的作用。鼠类动物细胞内的这些具有Tat和Rev活性抑制作用的因子通过独立的机制发挥作用，具有抗病毒治疗应用潜力。TRIM5α抗病毒效应的发现也得益于这些结果。