从怎么吃领悟临床研究的建立和使用（一）

PREDIMED trial-从“怎么吃”领悟临床研究的建立和使用（一）研究背景Prevencióncon Dieta Mediterránea（PREDIMED）是一个在西班牙进行的，旨在评估“地中海饮食”预防心血管疾病功效的长期营养干预研究。这是一个在心血管疾病高危人群中进行的饮食干预的大型随机临床试验。其主要目的是评估“地中海饮食”辅以特级初榨橄榄油或坚果是否能预防心血管疾病（心血管死亡、心肌梗死和/或中风），并与低脂肪饮食做比较。此外，这项研究也会估测“地中海饮食”在心脏衰竭、糖尿病、癌症、老年痴呆症和其他神经退行性疾病的全因死亡率和发病率的预防效果。该试验于2003年开始，2011年，数据和安全监督委员会建议停止试验。此后，一直随访参加人群的临床结果。该临床试验注册号为ISRCTN35739639.研究建立过程Step 1.确定outcomes：心脏疾病心脏病是21世纪全世界范围内的主要死因。相较于美国和北欧国家的高发病率，一些发达国家，如法国、西班牙、意大利，却有相对较低的发病率及较长的预期寿命。Step 2.确定exposure：为什么选“地中海饮食”（Mediterranean diet）？“地中海饮食”是克里特岛、希腊和意大利南部橄榄种植区的传统膳食结构。它主要由高谷物、坚果、蔬菜和水果组成并辅以橄榄油、鱼类和红酒，包括比较少的家禽和奶制品、红肉和肉制品。不少观察性和随访研究发现这种膳食结构在保护心血管方面有良好的功效。在22000多人的希腊EPIC cohort中，地中海饮食和总死亡率成负相关，尤其是心脏病死亡率。在HALE cohort、NIH-AARP饮食和健康研究，以及护士健康研究（NHS）中均得到证明。此外，两个case-control研究还发现这种膳食结构和非致命性心脏疾病有关。美国心脏协会对于地中海饮食给予特殊关注，但也提示需要更多证据来支持推荐这种饮食。注意：观察性和随访研究中建立的相关性（association）并不能证明因果性（causality）。我们顺便来看看各类临床试验的证据级别（如下图）：证据强度级别从系统评价/meta分析（Systematic reviews and Meta-analysis）到体外试验（In-vitro study）依次降低。因此，队列研究（cohortstudy）和病例－对照研究（case-control study）的证据级别是不足够的。Step 3.Pilot study预试验可以帮助更好的了解和执行更大人群的试验，比如，能否试验期间完全秉持“地中海饮食”，试验期间失访率（loss to follow-up）会是多少等。PREDMIMID预试验在772人中进行，包括339名男性和433名女性，平均年龄67岁，有糖尿病或至少三个心脏病危险因素，检测时间3个月。实验组保持“地中海饮食”，对照组实行低脂肪饮食。实验组第一组，除了“地中海饮食”，还会加入橄榄油；实验组第二组，除了“地中海饮食”，还加入坚果。三个月后，实验组的饮食、血压、血糖，以及炎症指标相较对照组都有很大的提高，而体重却很稳定。Step 4.试验设计1.试验目的：本次临床试验的目标是评估在6年时间内，两组强化行为辅导和营养教育干预相较于低脂肪对照组对于主要心血管事件风险的影响。2.试验设计：1）试验为多中心、单盲、平行、随机试验。2）分组：两组试验组是传统“地中海饮食”。其中一组辅以1L/week的橄榄油，另一组辅以30g/day坚果（＝15g核桃＋7.5g榛果＋7.5g杏仁）。对照组不接受任何关于“地中海饮食”的教育，但会给予关于低脂肪饮食的建议。3）募集人群：男性，55～80岁；女性，60-80岁；有糖尿病或者三个以上主要心脏病危险因素。研究人群随机入三组，每组2350人。同时考虑排除条件，包括心脏病史等可能影响研究的任何因素。4）跟踪时间：>5年5）临床endpoints： a)主要outcome:心血管死亡、非致命心肌梗塞和非致命中风。 b)次要outcome：任何原因引起的死亡和心绞痛的发生率导致血运重建过程、心脏衰竭、糖尿病、癌症、老年痴呆症，以及其他退行性疾病。 c)其他outcome；血压变化、体重、肥胖措施、血糖、血脂、炎症标记物，和其它中间标记物，心血管风险。6）样本量计算样本大小是通过比较两组两项目式比例，即对比对照组和试验组事件几率。样本量过小，则试验结果不够说服力；样本量过大，则耗时耗力。本试验设定取α=0.05，β=0.20，双侧差异性检验。根据第一年的发病率（1.3%）来估计对照组中预计累计发病率。考虑6年随访计划以及研究人群老龄化等问题，最终预计对照组为11%的平均绝对发病率。试验组最小相对风险降低几率应为25%，则试验组发生率＝(0.117)*(0.75)=0.0825。所以，使用对照组发生率p1=0.11，试验组发生率p2=0.0825。基于这些假设，每组需要1877名参与人群。考虑到10%失访率以及低于预期发病率，每组预计招募2333人。未完，待续！PREDIMED trial-从“怎么吃”领悟临床研究的建立和使用（二）将继续：1.试验施行和数据收集；2.统计分析。